Direkt an ihrem ersten Schultag wird Cady von den „Plastics“ – einer elitären Clique einflussreicher und beliebter Mädchen, angeführt von der skrupellosen Alpha-Blondine Regina George und ihren treuen Untergebenen Gretchen und Karen – an der Spitze der sozialen Nahrungskette willkommen geheißen. Als sie jedoch den großen Fehler begeht, sich in Reginas Ex-Flamme Aaron zu verlieben, beginnt ein wahrer Zickenkrieg. Während Cady mithilfe der verstoßenen Außenseitern Janis und Damian einen fiesen Rachefeldzug plant, um die hinterhältige Plastic-Bitch zur Strecke zu bringen, muss sie lernen, sich im Highschool-Dschungel selbst treu zu bleiben.

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