Dix-huit ans plus tard, Elwood Blues sort de prison, quelque peu deprimé. Jake est mort, l'orchestre s'est dispersé aux quatre vents et l'orphelinat ou il avait grandi a été rasé. Dans sa détresse, il se tourne vers son ancien professeur, l'énergique soeur Mary Stigmata, qui se risque à lui confier temporairement la garde d'un petit orphelin de dix ans au tempérament rebelle qui se nomme Buster. Les voies du Seigneur sont impénétrables et Elwood, flanqué du petit garçon, décide de rassembler les membres épars de l'orchestre.

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